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研究新穎組蛋白去乙醯酶 8 抑制劑於神經可塑性及小鼠學 習與記憶影響之機制

為了解決Rolf Benz DONO的問題，作者孫旻萱 這樣論述：

表觀基因調控 (epigenetic regulation) 定義為DNA 序列不發生變化的前提下，藉由調控染色質結構及組蛋白修飾影響轉錄機制，改變基因表達或生物表現型(phenotype)，組蛋白修飾包含乙醯化、磷酸化、甲基化、泛素化等，其中組蛋白乙醯化修飾可藉由乙醯基轉移酶 (Histone acetyltransferase , HAT) 使組蛋白及非組蛋白受質乙醯化，促使染色質結構打開，幫助基因進行轉錄或非組蛋白之功能表達。反之，組蛋白去乙醯酶 ( Histone deacetylase, HDAC) 則可將蛋白質上的乙醯基移除，而組蛋白去乙醯酶可分為Class I、Class II

a、Class II b、Class III、Class IV 四大類。組蛋白去乙醯酶抑制劑 (HDAC inhibitor, HDACi ) 以往多應用於癌症治療，近年研究證實HDACi 也具有治療中樞神經系統疾病之潛力。但使用HDAC 治療時往往伴隨副作用產生，分析產生較嚴重的案例，多因為使用廣泛性抑制劑 (pandemic HDAC inhibitor, pan-HDACi) 所造成。因此，若能開發選擇性HDACi ，預期將減少毒性與副作用。值得注意的是，目前許多抑制I 類的HDACi ，大都無法抑制同屬的HDAC8，或需要較高濃度才能抑制 HDAC8，顯示HDAC8 酵素活性結構上與

其他成員不同，故有利於選擇性 HDAC8 抑制劑的開發，而HDAC 8 選擇性抑制劑 PCI-34051 為目前已知最具效力，本研究將以PCI-34051 作為一系列新穎HDAC8 的選擇性抑制劑之正對照組。過去，實驗室已經篩選出一系列選擇性HDAC8 抑制劑 A 系列和5 系列化合物，挑出對於神經可塑性影響較佳的化合物 A2 和 F3，並且在動物體內模式中證實具有良好促進學習與記憶的能力。延續前人的研究結果，本研究旨在探討選擇性HDAC8抑制劑對於神經可塑性及小鼠學習與記憶影響之作用機制。研究結果顯示， 於細胞核中 A2、F3 藉由上調 BDNF promoter IV 影響腦源性神經滋養因

子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 分泌，乙醯化微管蛋白協助 BDNF 運輸至細胞膜外，再透過原肌球蛋白相關磷酸激酶 B 受體 (tropomyosin-relatedkinase B, TrkB) 進入細胞質調節下游訊息傳遞路徑。於細胞質中 A2、F3 透過調節 HDAC8 磷酸化程度與分布改變 HDAC8 活性，進而影響 TrkB 受體下游訊息傳遞路徑，包括上調 PI3K 與MAPK-ERK 訊息傳遞路徑及下游 AKT、CREB蛋白質而促進神經可塑性及學習與記憶之表現。總結而言，A2、F3 可藉由調控BDNF 之分泌而影響 TrkB 受體下

游訊息傳遞路徑 PI3K 與MAPK-ERK 及調節 HDAC8 磷酸化程度與分布改變 HDAC8 活性而幫助神經可塑性與學習記憶之表達。

乳鐵蛋白與鉻元素於肥胖小鼠肝臟、肌肉及脂肪組織變化之研究

為了解決Rolf Benz DONO的問題，作者吳盈瑩 這樣論述：

乳鐵蛋白普遍存在於乳汁中，其具有調節動物之免疫系統及抑制炎症反應的功能。而肥胖，因脂肪細胞能分泌許多與炎症反應有關的細胞素而導致炎症反應，然而乳鐵蛋白與肥胖之間的關係尚未有文獻探討，因此本研究即利用高脂飼糧餵飼C57BL/6JNarl (B6)小鼠作為飲食誘導肥胖 (Diet induced obesity, DIO) 動物模式來探討肝臟、肌肉與脂肪中乳鐵蛋白之含量。結果發現高脂飼糧造成B6小鼠其肝臟、肌肉與脂肪中乳鐵蛋白含量高於一般飼糧的B6小鼠。另外，先天遺傳基因缺陷之肥胖 (B6.V-Lepob/J, ob) 及糖尿病 (BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb, db) 小鼠於代

謝組織中也有乳鐵蛋白含量較高的情形。此外，乳鐵蛋白可與微量金屬元素相結合，而其中的鉻元素能參與糖的代謝，因此本研究也探討乳鐵蛋白對於微量元素鉻含量的分佈狀況，發現在DIO之B6小鼠與一般飼糧的ob及db小鼠脂肪中鉻元素的含量皆較低。這些結果顯示了肥胖與糖尿病的動物模式會導致乳鐵蛋白及鉻元素分佈的改變，推測肥胖造成乳鐵蛋白代償性的增加，進而影響鉻元素的恆定，但其作用機制仍待深入研究。